阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同研发的抗体偶联药物（ADC）[fam-] tRAStuzumab deruxtecan（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201）在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的2期临床试验中（DESTINY-Breast01）达到主要终点。T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201代表了一个全新的抗癌药家族-抗体偶联药物（简称ADC），本质就是把靶向药的精准和化疗药的高效结合起来，定点爆破精准狙杀癌细胞。
DS-8201搞出来一个大新闻，在顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》上发布二期临床数据：针对184位HER2阳性的乳腺癌患者，客观缓解率60.9%（ORR），包括11位患者肿瘤完全消失，疾病控制率97.3%。中位无进展生存期（PFS）为16.4个月，疾病控制率（DCR）高达97%。感觉这个临床数据也没啥彩的地方，毕竟HER2靶点的药物有效率都很高。但必须要指出的是：这184位患者一半以上都接受过6种药物治疗，包括以赫赛汀为代表的靶向药和内分泌药物，属于重度难治的乳腺癌患者。也就是说：HER2阳性乳腺癌患者在用尽了几乎所有药物之后，再使用DS-8201还能获得60.9%的客观缓解率，威力和潜力不容小觑。
值得一提的是，除了乳腺癌，DS-8201还可能针对其它癌症有效。在2018年的美国临床肿瘤学会议（ASCO）上，DS-8201公布了针对HER2阳性的乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌和肠癌，86.3%的患者肿瘤都有缩小。
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2017年，美国FDA授予突破性疗法认定，用于已接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗并且在接受Kadcyla（TDM1）治疗后病情进展的Her2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者； -
2019年10月，FDA已接受DS-8201的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。
此外，日本厚生劳动省（MHLW）也授予了DS-8201治疗Her2阳性晚期胃癌或胃食管交界癌的优先审评资格（Sakigake资格认定）。
从乳腺癌到胃癌/食管癌，DS-8201一路势如破竹的突破进展，让所有业内人士和患者都对这个药物产生极大的期许，期待它早日上市，造福更多癌症患者。
此次2期临床试验的数据与DS-8201先前的研究结果是一致的，在此前的研究中，DS-8201治疗使59％先前接受过Kadcyla治疗的患者的肿瘤缩小。此外，DS-8201正在多个3期研究中进行对比试验，包括一项针对化疗的试验，以及另一项针对Herceptin无效而选择首次接受Kadcyla的患者试验。
DS-8201是一种ADC药物，通过一种4肽链接头将靶向HER2的人源化单克隆抗体tRAStuzumab与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物连接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。之前，美国FDA已授予DS-8201突破性药物资格和快速通道资格，用于治疗已接受trastuzumab、Perjeta、Kadcyla治疗后病情进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。今年10月，美国FDA接受了DS-8201的生物制品许可申请，并授予优先审评资格。
今年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总额高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发DS-8201，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。
兼有靶向药和化疗药的双重优势
与一般的靶向药和化疗药相比，DS-8201是“特殊的一个”，它能同时具备了两种药物的优势。
DS-8201由两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体（曲妥珠单抗），可以精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的癌细胞；第二部分是剧毒的化疗药（拓扑异构酶I抑制剂），抗体和化疗药中间是通过一个四肽的连接子连到一起。药物抗体比为8，也就是说一个抗体分子可以携带8个化疗药分子，具体如下图，橙色小圆球就是化疗药：
所以，肿瘤患者注射了DS-8201之后，抗体会带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准的给肿瘤细胞下毒，毒死它们。这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。
DS-8201最早由日本第一三共开发和进行临床推广，后来，肿瘤药巨头阿斯利康看到了它的巨大潜力，在2019年3月份以13.5亿美元首付（总计69亿美元）的价格获得了DS-8201除日本以外的全球权益，第一三共保留在日本的市场专有权并全权负责生产和供应。据医药人士预测，这个药物的销售峰值可能达到46亿美金。对阿斯利康来说，DS-8201填补了抗HER2药物的空白，巩固了其在乳腺癌治疗领域的地位，尤其是DS-8201有可能对HER2低表达患者有效，有望重新定义乳腺癌标准治疗方案。截止目前，阿斯利康的产品线已经覆盖了四大肿瘤药物的研发机制：肿瘤驱动和耐药性（EGFR药物，吉非替尼/奥希替尼），DNA损伤反应（奥拉帕利），免疫治疗（I药）和抗体-药物偶联物（DS-8201）其实，对DS-8201来说，阿斯利康的加入会让临床和上市速度加快，更早上市惠及癌症患者。
不过，目前公布的数据并不全都是积极的。试验中，几乎所有接受DS-8201治疗的患者（99％）都发生了副作用，包括恶心、呕吐和白细胞计数低，其中有15%的患者由于副作用停止治疗，25名患者发展为间质性肺病（ILD），且有4人死于该病。
针对ILD，第一三共和阿斯利康为该试验和将来的试验制定了ILD管理指南。第一三共DS-8201团队的Gilles Gallant博士表示，“ILD是在DS-8201研究中已知的风险，我们会考虑利益风险比，我们认为DS-8201对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治治疗效果是积极的。”
参考资料：
[1] S. Modi, C. Saura,er al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.NEJM, 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1914510.
